丹溪注重湿热学说，他在《格致余论》写有“生气通天论病因章句辨”及“新定章句”、“因于湿，首如裹，湿热不攘，大筋软短，小筋弛长，软短为拘，弛长为痿”之文，纠正了王太仆句读中的错误，至今成为后学者所遵崇。
丹溪受李东垣学说的影响，东垣曾在《脾胃论》中列有“长夏湿热胃困用清暑益气汤”、“湿热成痿肺金受邪说”之说，并在《兰室秘藏》中也述及了湿热，其论述虽颇有见地，但他论湿热并不详备。丹溪在东垣论湿热的基础上对证治方面作了较大的发挥，如清代张路玉在《张氏医通》中谓：“湿热一证，在所未详，到丹溪始大发其奥，故后世得以宗之，殊不知其是从东垣痹证诸方悟出。”此语不为无据。
丹溪之师罗知悌尝对丹溪有言：“医学之要，必本于《素问》、《难经》，而湿热相火为病最多，人罕有知其秘者，兼之长沙之书详于外感，东垣之书详于内伤，必两尽之，治病方无所憾，区区陈、裴之学，泥之且杀人。”（《宋濂集》）因而丹溪在李东垣、罗知悌所述理论基础上，对湿热证治作了较大的发挥，故在《格致余论》中写道：“湿热相火为患最多。”对于湿热的病机，例如中风，丹溪认为“湿生痰，痰生热，热生风”，其病理过程始为湿，终为风。痿证的病机，他认为：“湿邪为热，热留不去，大筋软短者，热伤血，不能养筋，故为拘挛。小筋弛长者，湿伤筋，不能束骨，故为痿弱。”对于湿热的治疗，丹溪不仅继承了东垣用“清燥之剂”，“寒凉以救之”的观点，并且据此而大加补充，增添了不少行之有效的方药。如他治痿证之属湿热者，用东垣健步丸加燥湿降火的苍术、黄芩、黄柏、牛膝之类，并自制虎潜丸，既清火燥湿，却又补肾坚阴，以治痿证之属肝肾阴虚为主者。此方是根据东垣“源绝则肾亏，痿厥之病大作，腰以下痿软，瘫痪不能动”（《脾胃论·湿热成痿肺气受邪论》）之意而立方的，不用东垣所拟的清燥汤，但更切合“肾亏”的病机。又如著名的二妙丸，治疗“筋骨疼痛因湿热者”，亦治痿证，药虽只黄柏、苍术二味，功效却十分显著。
另如丹溪的大补丸“去肾经火，燥下焦湿，治筋骨软”，单用黄柏一味，后世医家如张介宾等因词善义，对该方取“大补”之名而用于补损，实属误解，这是丹溪据东垣“火伤元气”之说而立方的，邪火退则元气不伤，故仅此而言，可以称其为补，并非真有补元气的作用，何况丹溪对本方的用法也说得很清楚：“气虚以补气药下，血虚以补血药下，并不单用。”（《丹溪心法·补损》）在实际应用中也是很灵活的，如治湿热成痿，“气虚，四君子汤加黄芩、黄柏、苍术之类；血虚，四物汤加黄柏、苍术，煎送补阴丸”（《丹溪心法·痿》）。章法井然，对后世颇多启迪。
丹溪还扩充了湿热证的范畴，如吐酸证的病机，《素问》言为热，东垣言为寒，丹溪则谓：“吐酸是吐酸水如醋，平时津液随上升之气郁积而成，郁积之久，湿中生热，故从火化，遂作酸味，其有积之于久，不能自涌而出，伏于肺胃之间，咯不得上，咽不得下，肌表得风寒，则内热愈郁，而酸味刺心。”（《局方发挥》）故他说：“《素问》言热者，言其末也，东垣言其寒者，言其未也。”并对东垣提出直率批评：“东垣不言外得风寒，而作收气立说，欲泻肺金之实，又言寒药不可治酸，且无治湿热郁积之法，为未合经意。”（《局方发挥》）为弥补东垣“无治湿热郁积之法”的缺陷，丹溪治此证以炒黄连为君，反佐炒吴茱萸，顺其性而折之，是即著名之“左金丸”，为后世所称道。
