丹溪在《格致余论》中有两大名论，除了上述“阳有余阴不足论”外，就是“相火论”，它是丹溪学说中的主旨理论之一，对后世影响较为深远。
丹溪的相火论，就其内容来看有两种含义：一是指正常的阳气之动，所谓“天主生物，故恒于动，人有此生，亦恒于动，其所以恒于动，皆相火之为也”。而且这种阳气之动——相火，对自然界，对人类均起着巨大的推动作用，所谓“天非此火不能生物，人非此火不能有生”。这种相火，丹溪是从理学太极动静立论的。天人感应，在于天，泛指生阳之气，或六气之火，在于人，含有“生气之原”的意思，是脏腑之本，经脉之根，呼吸之门，三焦之原。另一是指五志妄动，成为邪火，即思想为物欲所感，五志化火。丹溪指出：“火起于妄，变化莫测，无时不有，煎熬真阴，阴虚则病，阴绝则死。”这种相火，是阴虚火旺的邪火——“元气之贼”，即后世所谓“龙雷之火”。一词二义，一言正，一言邪，统称相火。
关于相火之为邪火，内容远不止如上述，丹溪设为问答，继续发挥说：“相火天人之所同。”《内经》病机十九条，而属火者五，皆相火为病之出于脏腑者，如“诸热瞀”、“诸禁鼓栗”、“诸逆冲上”、“诸躁狂越”、“诸病跗肿”等。又如《原病式》云：诸风掉眩属于肝，是风之动；诸气郁病痿属于肺，是火之升；诸湿肿满属于脾，是火之胜；诸痛痒疮属于心，是火之用。亦皆相火之为病，见于五脏者。这些火证，都是刘河间论五运六气为病的内容，再与上文综合而观，则丹溪的相火论，就不仅仅是肝肾的阴虚火旺，而且包括五脏六腑之火。如他所谓“前者为人欲之火，后者为天造之火”（《局方发挥·论相火》）。关于这一点，往往为人们所忽略。总之，丹溪的相火论具有两重性，即正火与邪火，邪火中尚有虚实之分。
如何处理相火（邪火）？丹溪提出两种治法。一种是从理学观点出发处理相火，即要求“人心听命乎道心，而又能主之以静，彼五火之动皆中节，相火惟有裨补造化，以为生生不息之运用耳，何贼之有”？“盖相火藏于肝肾阴分，君火不妄动，相火惟有禀命守位而已，焉有燔灼之虚炎，飞走之狂热也哉”（《格致余论·房中补益论》）。这是要求修身养性，从思想上下功夫，以理智克服欲念，使五志不妄动。另一种是用药物治疗相火的方法，推广河间、子和、东垣诸氏之法。刘、张成功之处，在于降心火，升肾水（即用寒凉药泻火，火去则肾水自生），东垣之成就，是泻水中之火。总之是补水泻火，这是“相火论”中提出的治疗原则。
在《丹溪心法·火门》中，论治主要分别虚实，与《相火论》精神是完全一致的，其附录即是该书之文。认为实火可泻，用黄连解毒之类，虚火可补，用人参、白术、生甘草之类（《医学正传》）。
凡火盛者，不可骤用凉药，必兼温散，如风寒外来之邪化火以及郁火，皆须发散方法乃佳，又如人壮气实，火盛甚至发狂者，可用正治方法，如大黄、芒硝、冰片之类。反之，人体虚而火盛，有虚狂者则不能正治，若用寒凉，其病立危。所以阴虚火动较为难治，朱氏倡用补阴降火法，药如炒黄柏、生地黄之类，或四物汤加炒黄柏、炙龟板之类，临床用之多获救。
在《丹溪心法·补损门》中，更突出地反映了丹溪滋阴降火的成就。此门罗列25方，其中有大补丸、补阴丸、济阴丸、补虚丸、补肾丸以及三补丸、五补丸等共计22方。其典型方剂如大补丸，药用黄柏、知母、熟地、龟板，有降阴火、补肾水之功。余如补阴丸有7方，亦以黄柏、龟板为主药，配伍知母、熟地、当归、白芍、牛膝、侧柏、黄连等；三补丸有5方，其中4方是用黄芩、黄连、黄柏、栀子，配以龟板、生地、白芍等，甚至一味黄柏亦名大补丸。但在运用时，并不单方使用，而是“气虚以补气药下，血虚以补血药下”，其余方剂，亦遵从这个要旨，或佐陈皮，或佐干姜，或加砂仁，或加香附，甚至加人参、白术等等，在滋阴降火的同时，时时注意保护胃气，使清滋不碍脾运，苦寒不伤胃气，这是丹溪功力独到之处。
丹溪在《格致余论·序》中认为“湿热相火，为病甚多”，试推论之。如中风之病，有湿土生痰，痰生热，热生风者；有阴虚火热，热胜风动者。至于治疗，认为“子和用三法，有的系邪气卒中，痰盛实热者可用”。所以痰壅盛者用吐法去风痰；阴虚火热者宜滋阴降火，用四物汤加牛膝、竹沥、黄芩、黄柏；有痰者需加去痰药。又如喘证，有火炎者宜降心火，清肺金，甚至用导水丸（大黄、黄芩、黑丑末、滑石）治之。如阴虚夹痰喘者用四物汤加枳壳、半夏以补阴降火，理气化痰。又如咳嗽，夏季是火气炎上，宜重用芩、连以清金化痰降火，干咳乃痰郁其火，邪在中，用苦桔梗开之，在下用补阴降火之剂，四物汤加炒黄柏、竹沥之类。上半日咳嗽者属胃中有火，用贝母、石膏降胃火。午后嗽多者属阴虚，必用四物汤加炒黄柏、知母降火。又如吐血，是阳盛阴虚，血不得下行，因火炎上之势而上出者宜用山栀清胃脘之血，吐血觉胸中气塞，上吐紫血者用桃仁承气汤下之。若阴虚火动，多先吐红，后见痰嗽，以四物汤加去痰清火药，吐血夹痰，积吐一二碗者亦只补阴降火，四物汤加泻火剂之类。但夹痰而用止血药则泥而不行，只要治火则血止，因吐血属于火病。如虚火上浮，不宜于滋降者，可用从治法，以交趾桂为末，冷水调服。大吐红不止，亦可用炮干姜末加童便调服。又如发热，伤寒寒热当用表散，发热恶寒亦宜解表。但伤寒热甚而渴，表解里实，渐热引饮，可用三一承气汤；如经热不解，用黄连解毒汤或凉膈散。
如阴虚发热，脉数而无力者，又当用四物汤加炒黄柏、黄芩、龟板等，这是降火补阴之妙剂。如此等等，在丹溪书中真是层出不穷。朱氏鉴于“因《局方》之教久行，《素问》之学不讲，抱病谈医者，类皆喜湿而恶寒，喜补而恶解利”（《格致余论》）的偏向，善于以火辨证治疗，可谓独树一帜，对纠正时弊作出了贡献。
由于相火“迅急”易动，非君火之温和，引起人体“阳常有余，阴常不足”，从而潮热、盗汗、骨蒸、眩晕、耳鸣、咳嗽、咯血、吐衄等症俱作，“脉象涩数，口必干燥”（臧达德《履霜集》补充此二症）。遵照《素问·六微旨大论》“相火之下，水气承之”之旨，并效法王冰《素问·至真要大论》释文对水火的处理，“逆者正治”，掌握其“遇草而炽，得木而燔，可以温伏，可以水灭，逆其性气以折之，攻之”。一方面倡议茹素戒荤，“淡泊是谙”，另一方面学习张洁古《家珍》“养血益阴热能自退”，投钱乙六味丸的经验，甘凉润滋，固护“本真”，并兼苦寒清火，泻以助补，其喜用方药有地黄、龟板、知母、花粉、童便、猪脊髓、琼玉膏及西瓜、梨水、蔗浆、藕汁等，且必酌加黄芩、黄连、黄柏、青黛、山栀之类泻火，代表方为大补阴丸，属著名的潜镇游火，充阴降阳之剂。此方曾风行一时。“海内沿染，竞相传习”（张琦《四圣心源·序》）。歙县吴澄对丹溪的这一学术成就评价十分中肯，他说：“丹溪治虚损之法，专主乎降，盖为虚损门中阴虚火旺者立法，亦非概括虚损症也。夫有东垣之升，自有丹溪之降，气下陷而不能升者，当用东垣之法为先，火上升而不能降者，则用丹溪之法莫缓。”（《不居集》）“丹溪的遣药方法和施治要点，能发前人所未发，补前人所未备”（虞抟《医学正传》）。不仅应用于内伤杂证，且对温病晚期的处理也开辟了一条生津、育液，填补下焦的途径。或由于后世私塾者存有局限性，“师守真而过，则偏于苦寒，师丹溪而过，则偏于清降”（李中梓《医宗必读》）。致使有人片面地认为，“自丹溪辈倡阳常有余之说，后世医者每为所囿”（焦循《雕菰集》文录“郑素囿医案”序）。更有人矫枉失正，滥施滋补，造成又一时弊。正如何梦瑶针对这一倾向所批评的：“河间言暑火，乃与仲景论风寒对讲，丹溪言阴虚，乃与东垣论阳虚对讲，皆以补前人所未备，非偏执也。后人动议刘、朱偏用寒凉，矫以温补，立论过当，遂开酷烈之门，今日桂、附之毒，等于刀锯，梦瑶目观其弊，不得不就正其失，初非偏执，读者幸勿从辞害意。”（《医碥·凡例》）丹溪生于元代之江南地区，鉴于该时因于酗酒，纵欲，肥甘不节，且当地《局方》盛行，香燥药物充斥市廛，相火妄动者多，故在《素问·太阴阳明论》“阳道实，阴道虚”的基础上，结合临床所见，提出了闻名后世的“相火”为害和“阳常有余，阴常不足”的学说，他的治疗方法能突破前人藩篱，极富创新之意，促进了祖国医学的发展。
