“三毒论”是周氏在诊治流行性出血热（以下简称出血热）少尿期中提出的一个重要的理论观点。所谓三毒，是指热毒、血毒、水毒，并且错杂为患，三毒标实与阴伤之本虚是出血热少尿期的主要病理机制。
一、热毒是发病主因
根据审证求因的原则，中医学认为本病系感受温疫热毒所致。多为极度劳倦，暴受严寒、伤湿，卫外功能一时性低下，而致疫毒乘虚入侵发病。且尤与肾精不足密切相关，如症见腰痛、少尿、血尿、多尿等，均属邪入下焦之候，由此可知抗病能力下降是受邪发病的重要内因，故来势凶猛，传变迅速而病情凶险。在卫气营血传变过程中，卫分阶段甚为短暂，旋即以气分证为主，并迅速传至营分、血分，形成气、营或气、血两燔之证，而其病理中心主要在于气营。通过辨证，结合辨病，分期对照观察，发热、低血压、少尿三期，多见热毒炽盛，气营两燔之证，其中尤以少尿期最为凶险，死亡率最高。病理变化极为复杂，其血毒、水毒、阴伤均与热毒有关，为热毒的进一步演变发展，故热毒既是本病的原始动因，又是少尿期形成三毒的主因。
二、蓄血是主要的病理基础
出血热热毒传变入里，由气传及营血，火热煎熬，血液稠浊，热与血结，血脉运行不畅，热郁血瘀，则表现瘀热在里的“蓄血”（血毒）证候。同时可因瘀热阻滞，灼伤血脉，而致动血出血，离经之血又可停积为瘀。如此，瘀热互结，壅阻下焦（包括腹腔、肠腑、肾、膀胱、女子血室），形成下焦蓄血证。症见少腹硬满急痛，身热暮甚，烦躁、谵语，神志如狂或发狂，肌肤斑疹深紫，甚则出现大片青紫瘀斑，或见衄、咯、吐、下血等出血见症。陈光淞谓：“热既与血结，则无形之邪与有形之血相搏”；吴又可说：“血液为热所搏，变证迭起”，皆指热性病过程中邪入营血，血热与血瘀并见而言。
据报道，出血热发热期、低血压休克期、少尿期甲皱微循环检查，均显示微动脉痉挛及微静脉瘀血、扩张，且先于血压下降之前，提示血毒证在少尿期肾衰出现之前即已形成，并随病情发展进入少尿期而日趋加重。
三、蓄血与蓄水互为因果
人体内的一切水液，统称为津液，为饮食精气所化生，流行于经脉之内者为血，存在于经脉之外，布散于组织间隙之中的则为津液。水和血通过脏腑的气化作用，可以出入于脉管内外，互为资生转化，保持动态平衡，处于调和状态。此即所谓“津血同源”、“水血相关”。
在病理状态下，若血和水的输布运行涩滞，可以互为因果，血瘀则水停，水停可致血瘀。如《金匮要略》谓：“经为血，血不利则为水”；《血证论》也说：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也。”就出血热少尿期而言，则多以蓄血为因，蓄水为果，但在病变过程中也可化果为因。一般多为瘀热壅阻下焦，肾和膀胱蓄血，气化不利，“血不利则为水”，瘀热与水毒互结，以致“血结水阻”，下焦蓄血与蓄水并存。同时，蓄水证形成后，由于小便不利，水毒内停，与瘀热相结，又可加重蓄血，进一步诱发高血容量综合征、尿毒症等危重证候。临床可见腰痛如杖，尿量减少，甚至尿闭不通，血尿或尿中夹血性膜状物，面浮肢肿，皮肤尿霜等。如水毒内犯五脏，凌心则神昏心悸，犯肺则喘咳气迫痰鸣，侮脾逆胃则脘腹痞满呕恶，伤肝则肢痉抽搐，甚则可见水毒潴留，肾气衰竭，趋向不可逆转的危候。
从出血热少尿期水毒内停来分析下焦蓄血证的病位，周氏有其独到的见解。下焦蓄血证的病位，伤寒注家大多认为是瘀热结于少腹之里而非膀胱之内，小便当自利，并以小便利与不利作为区分下焦蓄血还是蓄水的依据。周氏则根据实践经验提出蓄血证之小便利否与病位及病种有关。蓄血既可在少腹之内，膀胱之外，亦可在肾和膀胱。如瘀结肾和膀胱，肾关不通，膀胱热结，小便当然不利；如瘀热互结于腹腔、肠腑、血室，尚不致于影响水府之气化功能，小便可以自利，但由于肾和膀胱同处下焦，下焦的瘀结往往可以影响肾和膀胱的气化，从而导致小便不利。吴又可曾说：“小便不利也有蓄血者，非小便自利便为蓄血也。”同时值得注意的是：蓄水虽属肾和膀胱病变，但肺为水上之源，如肺热气壅，通调失司，可成为导致“蓄水”的病理环节之一。
四、阴伤与蓄水可以并见
叶天士说：“热邪燥胃必耗肾液”。出血热从发热期到恢复期的全过程均可表现为不同程度的阴亏津伤表现，如口干而渴，咽干唇燥，小便黄赤，大便秘结，舌质干绛而枯萎，苔黄黑起芒刺等。尤其是少尿期，疫毒热邪深入下焦，瘀热灼伤肾阴，肾之化源枯竭，使尿无来源，不仅有阴津耗伤的全身症状，且可见尿少溲赤，甚至尿闭。同时，瘀热阻滞，气化不利，气不布津，即所谓“无阴则阳无以化”，更加重了阴液的亏损。由于阴亏血少，使血液粘度增高，导致瘀结加重，进一步瘀滞肾和膀胱的脉络，形成恶性循环。
一般而言，阴伤为津液的亏耗不足，蓄水是体液的停聚潴留，在病理上本属对立的两种不同倾向。但在出血热少尿期这一特殊情况下也可同时并见，因瘀热在里，弥漫三焦，热毒不但伤津耗液，同时也会影响三焦的气化功能，津液不能正常敷布，反而停积成为有害的“邪水”，以致阴液不足与水毒蓄结并呈。若血蓄下焦，或水热互结，瘀热水毒壅阻肾和膀胱，气化不利则可见下焦蓄水证；或因热与血搏，脉道不利，津液失于输化而水停肌肤之间，既表现小便赤少不利，面肤浮肿，且见口渴等症。有鉴于此，在治疗方面也有其特殊性。温病阴伤一般以救阴增液保津为要，忌用分利、导泻、通瘀等法，但周氏根据上述观点，结合临床实际，综合应用这些治法，其疗效优于单纯滋阴生津法。由此说明出血热少尿期虽有阴伤的一面，同时还有瘀热水毒的壅结，多属本虚与标实的错杂。
综上所述，出血热少尿期的病理机制，主要表现为三实一虚。三实指热毒、血毒、水毒的错杂为患，一虚指阴津的耗伤。这一观点不仅从理论上总结了本病的病机特征，也为临床治疗提供了理论依据。周氏总结提出的某些治疗经验，如“泻下通瘀可以利水”；“滋阴生津可通二便”“急下存阴，祛邪可以扶正”；“通瘀可以止血、利尿”；“祛除水毒可使津液归于正化”等，以及他所研制的有效方药——泻下通瘀合剂、丹地合剂、地丹凉血针等，均是在“三毒论”、“三实一虚论”的理论指导下提出的。
